Los profesores David Julius y ArdemPatapoutian son los descubridores de moléculas específicas localizadas en unas neuronas especializadas que se encuentran en la piel (y músculos, huesos y vísceras… ) y que son capaces de detectar y convertir energías mecánicas y térmicas en señales eléctricas. Como explica la profesora Roza, ‘cuando los impulsos nerviosos llegan a nuestro encéfalo experimentamossensaciones de tacto, de calor, de frio o de dolor. En palabras del propio Dr.Julius este premio es un reconocimiento a la investigación en el campo del dolor y de la neurofisiología sensorial. Supone un gran orgullo para todos aquellos que, como yo, nos dedicamos al estudio del dolor desde un laboratorio de investigación básica’.

La ceremonia de entrega del premio nobel incluye una presentación en la que los científicos galardonados explican el modo en el que han llegado a sus descubrimientos. En su discurso, David Julius explicacómo se inspiró en aquellos científicos que se dedicaron a estudiar sustancias naturales que reducen la sensación de dolor, como los opioides o la aspirina para entender sus mecanismos de acción gracias a los que ya conocemos cómo ejercen sus efectos analgésicos. En su laboratorio comenzaron a estudiar compuestos naturales que producen dolor o irritación, como la capsaicina, uno de los componentes activos de las guindillas o pimientos picantes que provocan una sensación quemante en la boca al ser ingeridos y que según en qué condimentos puede resultar muy agradable, pero tienen un efecto desagradable en contacto con los ojos.Los estudios pioneros del grupo del Dr. Jancso en la Hungría de los años 50 demostraron que capsaicina era capaz de activar los nociceptores o fibras del dolor; además provocaba un descenso en temperatura corporal cuando se inyectaba en animales de experimentación.

Como explica la profesora Carolina Roza, esta primera descripción de la relación entre capsaicina y una respuesta térmicanos ayuda a entenderla aparente paradoja de por qué en los países cálidos gusta tanto el picante: la vasodilatación y sudoración que provoca la ingesta de guindillas resultanser respuestas fisiológicas encaminadas a reducir la temperatura corporal. En los años 90 se demostró que la capsaicina parecía abrir alguna suerte de canal iónico,que, al permitir la entrada de cargas positivas,excitaría las neuronas sensoriales.La genialidad del Dr. Julius fue la de pensar que, si se pudieran identificar las moléculas responsables de ‘sentir’ estos compuestos químicos que provocaban una excitación en unas poblaciones de fibras nerviosas sensoriales, podríamos entender mejor cómo se procesa la información sobre el dolor y temperatura. Michael Catarina preparó una librería genética a partir de neuronas sensoriales con idea de alguno de los ‘libros’ contendría el gen para dichocanal. De este modo, si expresamos el ‘libro con el canal decapsaicina’ en una línea celular, al incubar esas células con capsaicina seríamos capaces de activarlas. Y así fue como se clonó el receptor de capsaicina o TRPV1. Unos años después, utilizando la misma estrategia se identificó el receptor que responde a mentol, denominado TRPM8. Curiosamente ambos receptores son miembros de la gran familia de los TRP o receptores de potencial transitorio queincluye al receptor TRPA1, activadoporalil-isotiocianato de las semillas de mostaza o wasabi. 

Carolina Roza, profesora de Fisiología en la UAH

Cuando se expresaron los canales ya clonados en líneas celulares se descubrió finalmente que TRPV1 se activa a 43ºC, justamente la temperatura en la que se pasa de agradable a desagradable, es decir, ya evoca dolor. El TRMP8 se abre a temperaturas alrededor de 25ºC, que precisamente es la que distingue cuando algo está frio o caliente. Además, se demostró que, en presencia de mentol, TRPM8 se activa antes, esto explica porqué al comer un chicle o caramelo de menta experimentamos una sensación de frescor, aunque la temperatura de nuestra boca no haya bajado. Del mismo modo, en presencia de capsaicina, TRPV1 también se abre a temperatura más baja. Una de las preguntas cruciales en el campo del dolor es entender cómo nuestro sistema somatosensorial se adapta a los daños tisulares. Todos hemos experimentado que después de un daño en un tejido el umbral de detección del dolor disminuye. Sabemos ahora que los receptores como el TRPV1 disminuyen ahora su umbral de respuesta en presencia de mediadores de inflamación que se acumulan en la zona lesionada. El grupo de Julius también describió la estructura tridimensional de TRPV1 en diferentes conformaciones, identificando los sitios de la proteína a los que se unen diferentes activadores y moduladores. Las estrategias analgésicas que propone Julius deberían estar encaminadas a inhibir la sensibilización de TRPV1.

Por otro lado, el Dr. Ardem Patapoutian descubrió en 2010 los canales que nos permiten discriminar objetos más finos que un pelo o conocer la posición de las partes de nuestro cuerpo en el espacio sin tener que ver donde están. ¿Cómo se consigue algo así? En su laboratorio comenzó a registrar diferentes tipos celulares mientras las estimulaba mecánicamentepara encontrar aquella que respondiera de manera muy obvia. Examinó su genoma e identificó ~300 posibles proteínas que fueroneliminadas deuna a una al tiempo que se testabalasrespuestas mecánicas. Un año después se identificaban las proteínas responsables de las respuestas mecánicas: Piezo 1 y Piezo 2 (del griego piezi, presión). Patapoutian también describió la estructura tridimensional de los PIEZOy relacionó que mutaciones en estas moléculas ocurren en pacientes que carecen de sentido del tacto y de la propiocepción y son, por tanto, incapaces de caminar con los ojos cerrados.Sus estudios han demostraron que Piezo2 es responsable de la alodinia o dolor evocado por tacto que se produce después de un daño tisular o que aparece en pacientes con dolor neuropático, identificando con esto una nueva diana terapéutica. Piezo 2 también es clave en la regulación de las funciones viscerales como la frecuencia respiratoria, micción, o incluso la sensación de saciedad en el sistema digestivo, todos iniciados por detección de señales mecánicas. Los estudios en curso tratan de entender las funciones de Piezo 1 en tejidos no neuronales como huesos (reguladores de densidad ósea), glóbulos rojos (reguladores del volumen celular) o paredes de vasos sanguíneos. Es llamativo que en poco más de 10 años, estas moléculas de identidad desconocida han pasado a ser fundamentales para entender una gran cantidad de procesos que van más allá de la neurofisiología del tacto. Por ejemplo, los mismos Piezo que permiten a los seres humanos a distinguir texturas, se encuentran en los extremos de las raíces de las plantas para permitirle atravesar diferentes tipos de suelos.

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