La mayoría de los ensayos clínicos en España son practicados por la industria farmacéutica y tienen por objetivo recabar la autorización de las autoridades reguladoras para poder desarrollar y comercializar medicamentos. Pero

Francisco Zaragozá y Francisco de Abajo.

cada vez con mayor frecuencia se realizan ensayos clínicos sin fines comerciales por parte de promotores públicos (sociedades científicas, hospitales, universidades). España es un país muy atractivo para la práctica de ensayos clínicos debido a la excelencia de sus centros sanitarios y la cualificación de los investigadores.

A raíz del incidente que se produjo en Francia hace unos meses, donde una persona falleció y otras 4 sufrieron daños neuronales graves tras someterse a un ensayo de fase I –fase del desarrollo de un medicamento que suele hacerse con voluntarios sanos-, los profesores de la UAH Francisco Zaragozá y Francisco de Abajo, expertos en investigación farmacológica, toman la palabra para explicar cómo se practican los ensayos clínicos, quienes los desarrollan y cuál es el grado de seguridad que ofrecen para los voluntarios que participan en ellos.

-Profesores, antes de comenzar los ensayos clínicos, siempre se empieza con animales…
-En efecto, el desarrollo de un medicamento tiene dos grandes etapas: la etapa de desarrollo "no clínico" y la etapa de "desarrollo clínico". La segunda no comienza hasta que no se ha completado buena parte de la primera. El desarrollo "no clínico" hoy día es muy exhaustivo. Consiste en practicar de pruebas en animales con dos objetivos fundamentales: conocer la actividad farmacológica del producto para saber que tiene propiedades interesantes que puedan ser aplicables terapeúticamente y determinar que dicho producto tiene un nivel de toxicidad aceptable. Las pruebas en animales están muy protocolizadas y se hacen en distintas dosis: dosis únicas, dosis repetidas, de toxicidad crónica, evaluación de la toxicidad en la siguiente generación, de mutagénesis, de cancerogénesis etc... Estas pruebas constan de varias evaluaciones muy regularizadas y se hacen con distintas especies, aunque algunas, y de manera creciente, no se practican en animales sino en cultivos celulares. El desarrollo no clínico tarda años en realizarse… Cuando se han concluido la mayor parte de las pruebas comienza el desarrollo clínico, que supone la mayor parte del tiempo de los ensayos (entre 8 y 10 años para una molécula cabeza de serie).

- ¿En qué consiste entonces la etapa del desarrollo clínico?
- Hay una fase I : la primera vez que se expone el medicamento al ser humano. Lo normal es que sean voluntarios sanos y jóvenes. El objetivo es conocer datos de farmacocinética (literalmente, "cómo se mueve" el fármaco en el organismo) y tener una primera idea de cuál es el nivel de toxicidad y tolerancia en el ser humano. Se van probando diferentes dosis para conocer cómo se absorbe, cómo y cuándo se elimina…En esta primera fase participan entre 6 y 20 voluntarios sanos. A veces, cuando se estima que el medicamento puede ser muy tóxico, como ocurre con los medicamentos oncológicos, se hace directamente en pacientes afectados por la patología.
Después se desarrolla la fase II, en pacientes muy seleccionados, que padecen la enfermedad para la cual iría dirigido el medicamento. El objetivo principal es buscar el rango de dosis con el que se consigue el mejor balance beneficio-riesgo. Normalmente se seleccionan varias decenas de pacientes que no tenga otras patologías añadidas a la que va dirigida el ensayo. Lo que buscamos, en este caso, es la máxima eficacia y la mínima toxicidad. Finalmente, el producto entra en la fase III. Se trata de ensayos cruciales que van a demostrar la auténtica eficacia del medicamento y su seguridad. Son varios ensayos, bien comparados con un placebo, bien comparados con un producto activo ya existente. Si los resultados son positivos, se prepara un dossier para el registro, se envía a una autoridad reguladora –en España la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, o bien la Agencia Europea de Medicamentos- y, si se autoriza su comercialización, entramos en la fase IV, que es ya la fase de postcomercialización.

-La fase I, por tanto, es la más ‘arriesgada’
-Sí, digamos que es la fase en la que los resultados son más inciertos, porque es la primera vez que se expone el medicamento al ser humano. Sobretodo para los que se denominan ‘cabezas de serie’, que son productos sin precedentes en farmacología, es decir, moléculas nuevas con mecanismos de acción distintos y por tanto, sus efectos son bastante desconocidos.

-¿Cuál es el riesgo real al que se enfrentan los sujetos del ensayo en fase I de acuerdo con la experiencia de décadas?
- El riesgo es bajísimo. Lo que ha ocurrido en Francia o lo que pasó en Inglaterra en 2006 –varios voluntarios sanos se sometieron a un ensayo con un fármaco experimental que les produjo una grave reacción inflamatoria en varios órganos y secuelas de por vida- es absolutamente excepcional. Siendo excepcional no hay que restarle importancia. En 2006 se analizaron los errores y se acordó que los voluntarios no tomaran el medicamento al mismo tiempo, sino de forma secuencial, de tal manera que si un sujeto sufre una reacción inesperada y grave, se pueda evitar la exposición a más personas hasta que se evalúe qué ha pasado.

-¿Qué ha pasado en Francia, profesores?
-No se sabe y decir algo en este momento sería especular. En realidad se trata de una molécula muy poco conocida. Es evidente que ha habido un daño inesperado porque las pruebas no clínicas previas habían sido positivas, e incluso ya se había probado de forma previa en humanos y no había pasado nada… Que ocurra una muerte cerebral es muy extraño, pero tardaremos tiempo en saber qué ha sucedido exactamente y por qué motivo el fármaco ha producido ese efecto tan grave e imprevisto.

-¿Cómo se elige a los voluntarios?
-En cada país es diferente. En España, las unidades de fase I son unidades especiales, con una autorización específica, con un control y supervisión previa por parte de la Agencia Española de Medicamentos. Tienen que estar en los propios hospitales o cerca de un centro sanitario (por ejemplo una facultad de medicina) y con todos los medios para intervenir de urgencia en caso necesario, por si ocurre algún evento imprevisto. Los voluntarios suelen ser personas sanas y jóvenes, como hemos dicho. En España la mayor parte son estudiantes de medicina, farmacia, enfermería, fisioterapia… o médicos internos residentes del propio hospital. Es muy poco habitual que salga de esta órbita social. Es decir, que son personas muy conscientes de a qué se someten y cómo es el proceso.
Aunque la participación como sujeto de investigación en cualquier ensayo clínico tiene que verse desde una perspectiva altruista, como una contribución para el progreso médico y el avance científico, es verdad que en los ensayos de fase I, donde no hay perspectiva de beneficio en términos de salud, es común que se les pague por ello. La legislación española permite hacer una retribución a los sujetos que participan en ensayos clínicos cuando no se espera un beneficio potencial. La retribución varía dependiendo del ensayo clínico. Es una retribución atractiva, que paga el promotor del medicamento, pero según dice la ley nunca debe ser desproporcionada, para evitar que condicione la voluntad a la hora de participar. El pago a los voluntarios, como otros muchos aspectos éticos, legales y metodológicos, se evalúa por los comités de ética. Si el ensayo es de un día, lo que obliga a un ingreso de 24 horas, la remuneración oscila entre 500-600 euros.

-¿En España se hacen muchos?
-En el año 2015, según datos de la Agencia del Medicamento, se hicieron unos 800 ensayos clínicos incluyendo todas las fases, de la I a la IV (la mayoría fueron, no obstante de fases II y III). Según esa fuente, en España se hicieron en 2015 unos 150 ensayos de fase I, pero aquí se incluyen también los ensayos de bioequivalencia, para el desarrollo de medicamentos genéricos, que como es lógico tienen un nivel de riesgo muy bajo. En España se ha mejorado mucho desde el punto de vista burocrático, tanto a nivel de los propios hospitales como en la Administración. Ahora, con la aprobación de un nuevo Reglamento en la UE, se pretende reducir aún más las trabas burocráticas ya que se uniformizan las normas y los procedimientos para autorizar los ensayos clínicos en toda la Unión Europea. Se pretende una regulación basada en el riesgo: mayor riesgo, mayor control; menos riesgo, menos control.

-¿Qué porcentaje de productos sometidos a ensayo se retiran antes de su comercialización?
-Eso depende del área terapéutica, pero se suele decir que de 10.000 moléculas que se producen en el laboratorio, solo 1 llega a autorizarse. Y de los ensayos que comienzan el desarrollo clínico, en la fase I, menos de uno de cada diez la supera. Los motivos son variados: por toxicidad, por actividad farmacológica insuficiente o poco novedosa o interesantes, porque se considera que no va a ser rentable…

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